Indiana Jones y el joven Mutt se proponen encontrar la Calavera de Cristal de Akator. Los agentes soviéticos tienen ese mismo objetivo. Liderados por la bella Irina Spalko, creen que el artilugio ayudará a su país a dominar el mundo si consiguen descifrar su secreto.

"'Indiana Jones y el reino de la calavera de cristal'. Dilo en alto. Sólo el título ya te acelera el corazón (...) Si te gustaron las otras, te gustará esta (...) Puntuación: ★★★½ (sobre 4)"
Roger Ebert: rogerebert.com

"Jones tiene más canas, pero sus ingeniosas bromas siguen intactas (...) Incluso con sus extensos diálogos, es difícil no entretenerse con esta aventura (...) Puntuación: ★★½ (sobre 4)"
Claudia Puig: USA Today

"La historia se empantana en un mar de acrobacias y efectos especiales que son tan incesantes como las escenas, y con tan poco encanto como la relación entre los personajes."
Kirk Honeycutt: The Hollywood Reporter

"19 años después de su última aventura, el director Spielberg y la estrella Ford no tienen problemas en volver en plena forma con una historia y un estilo que se basa en mantener aquello que ha hecho la serie tan eternamente popular."
Todd McCarthy: Variety

"Tiene algunas escenas que parecen ejercicios de estiramiento de un hogar para el jubilado, tiene partes tontas e incluso el título parece demasiado largo. Pero una vez que arranca, 'Crystal Skull' ofrece un entretenimiento inteligente, sólido y para toda la familia."
Richard Corliss: Time

"El mayor problema de 'Crystal Skull' es el que últimamente plaga los excelentes filmes de Spielberg (...) No acaba de funcionar. Y para un entretenimiento sin mucho en su mente, eso molesta."
Scott Tobias: AV Club

"Hay mucha energía frenética aquí, también mucho ruido y dinero, pero lo que falta es algo de redescubrimiento, lo que necesita un cineasta cuando utiliza una vieja fórmula o un patrón genérico."
Manohla Dargis: The New York Times

"Cruda pero eficiente (...) El hábito de la película de citar venerables antigüedades de Hollywood a veces tiene el desafortunado efecto de recordar al espectador que esas películas son mejores."
Dana Stevens: Slate

"La audiencia que busque relevancia emocional en 'Indy 4' está condenada al templo de la decepción. Spielberg y Lucas no están mejorando su creatividad (...) Puntuación: ★★½ (sobre 4)"
Peter Travers: Rolling Stone

"Una divertida reunión de antiguos alumnos que es la segunda mejor entrega de la venerable serie (...) De manera inspirada y espontánea, 'Indiana Jones' mantiene el espíritu de los 80 (...) Puntuación: ★★★ (sobre 4)"
Ty Burr: Boston Globe

"Parece que está hecha sin esfuerzo (...) Tiene momentos interesantes y todo muestra buenas intenciones (...) Puntuación: ★★ (sobre 5)"
Peter Bradshaw: The Guardian

"Una película hábil y entretenida que no ha sacrificado la acción como las tres primeras (...) Puntuación: ★★★★ (sobre 5)"
Damon Wise: Empire

"El lujoso experimento no ha fallado. Esta divertida película es lo que pretendía ser, alcanza su objetivo con poderío y fluidez, mantiene las esencias primitivas, entretiene, hace reír (...) el divertimento está magistralmente logrado."
Carlos Boyero: Diario El País

"Las escenas de acción, geniales; la historia, por debajo de las anteriores."
Luis Martínez: Diario El Mundo

"¡Chapeau! (...) un arranque agitado, un desenlace batido, y entre uno y otro un cóctel con los ingredientes previstos y precisos."
Oti Rodríguez Marchante: Diario ABC

"Aunque su desarrollo es bastante previsible (...) la película combina hábilmente el cine de acción con la autoparodia."
Lluís Bonet Mojica: Diario La Vanguardia

Taquilla: recaudó 317 millones de dólares en USA (más de 100 millones de dólares durante su primer fin de semana), la 3ª más taquillera del 2008 tras "The Dark Knight" y "Iron Man".
FilmAffinity

"Placer puro y amor por el cine. (...) Puntuación: ★★★★ (sobre 5)"
Leonardo D’Espósito: Revista Noticias

2008: Nominada a los BAFTA: Mejores efectos especiales visuales
2008: Premio Razzie: Peor precuela, remake, copia o secuela
2008: Nominada a Critics' Choice Awards: Mejor película de acción
2008: Sindicato de Actores (SAG): Nom. Mejores especialistas de acción (Largometraje)
2008: Festival de Cannes: Sección Oficial (Fuera de concurso)

Antes de decidirse por este título se registraron otros cinco diferentes: "Indiana jones and the city of gods", "Indiana jones and the destroyer of worlds", "Indiana jones and the fourth corner of the earth", "Indiana jones and the lost city of gold e "Indiana jones and the quest of covenant".

Frank Darabont escribió un guión para esta cuarta parte que era del agrado de Steven Spielberg, sin embargo George Lucas lo rechazó alegando que no era la historia que quería contar en ese momento de la saga.

En la persecución de Indiana Jones y Mutt por el campus y en la biblioteca, a Indy se le hace una pregunta por uno de sus estudiantes con respecto a la investigación. Indy le responde diciendo algo en el sentido de que las mejores investigaciones se obtienen saliendo de la biblioteca. Esto parece contradecir el consejo de Indy a sus alumnos en Indiana Indiana Jones y la Última Cruzada (1989), cuando le dice que "el 70% de toda la arqueología se hace en la biblioteca. Investigación, leyendo. No podemos darnos el lujo de tomar la mitología a su valor nominal. "

Esta no era la primera vez que Harrison Ford interpretó el famoso papel desde Indiana Indiana Jones y la Última Cruzada (1989). Antes se puso el sombrero y la chaqueta para una breve aparición en el año 1993, en Las Aventuras del Joven Indiana Jones: Joven Indiana Jones y el Misterio del Blues (1993) , una historia ambientada 7 años antes de esta película.

En una entrevista con la revista Empire en octubre de 2011, el director Steven Spielberg admitió que a él nunca le gustó el MacGuffin de esta película. Fue idea de George Lucas y Spielberg sólo lo puso en la película debido a su amistad con él. "Yo soy leal a mi mejor amigo, y si cree que la película funcionará, aunque yo no lo crea, la rodaré de la manera prevista por él"

A John Rhys-Davies le ofrecieron un breve cameo en su papel de Salah, pero lo rechazó alegando que una aparición tan corta afearía a su personaje.

Las letras " VR ", visibles durante toda la película significan "Victoria Regin ", la Royal Cypher (monograma) de la entonces reinante Reina Victoria.