Fred Madison, un músico de Jazz, recibe una serie de misteriosas cintas de video en las que aparece con su mujer Renée dentro de su propia casa. En la última, que Fred ve a solas, junto a él aparece su esposa muerta.

Deseo, celos y cintas de video. Como casi todo lo de Lynch, una mezcla de fascinación y aparente incoherencia, tan enigmática y magistral como su leyenda: "Who Shot What? Who Killed Whom? What Time is It?"
FilmAffinity

"Otro fascinante cuento; enigmática, claustrofóbica, circular. Escalofriante Robert Blake (...) Vuelve el Lynch más sugerente y perturbador"
Daniel Monzón: Fotogramas

"Lo antinatural es prácticamente natural para Lynch, cuyas imágenes retorcidas y libidinosas generan pesadillas cinematográficas extrañas y elegantes"
Janet Maslin: The New York Times

"Tiene momentos dispersos de la poesía de Lynch, pero su impacto definitivo es que no es impactante en absoluto"
Owen Gleiberman: Entertainment Weekly

"Me alegra informar de que David Lynch sigue girando alrededor del planeta en su nave espacial con su mente varias galaxias más allá. Esto es una locura deliciosa (...) Puntuación: ★★★★ (sobre 5)"
Christopher Hemblade: Empire

"Esta explosión hermosamente estructurada (aunque poco humanista) de efectos expresionistas tiene una coherencia psicológica que va más allá de la lógica y Lynch hace que sea un viaje estimulante"
Jonathan Rosenbaum: Chicago Reader

"Hilarante, hipnótica, provocativa y erótica, 'Lost Highway' carece de lógica, pero la magia disparatada y visionaria de Lynch consigue que vuele."
Peter Travers: Rolling Stone

"Es como besar un espejo. Te gusta lo que ves, pero no es muy entretenido, y de alguna manera resulta frío (...) Puntuación: ★★ (sobre 4)"
Roger Ebert: rogerebert.com

"Es más compacta de lo que parece a simple vista. Como ningún otro, Lynch busca verdades que la gente desconoce o que no quiere aceptar"
Scott Tobias: AV Club

"Aunque es irregular y quizá demasiado oscura como para ser totalmente satisfactoria, es lo suficientemente intrigante y deslumbrante para atraer a los fans de Lynch"
Todd McCarthy: Variety

"Entender el realismo emocional de la obra de Lynch es entender el realismo emocional de la poesía."
Jeremiah Kipp: Slant

Aunque solo tres de ellos crearon canciones nuevas para la película (Marilyn Manson, Trent Reznor y Rammstein), la banda sonora combina las siempre hipnóticas melodías de Angelo Badalamenti con canciones de grupos y artistas del rock consagrados como David Bowie, The Smashing Pumpkins, Lou Reed o los ya citados Nine Inch Nails, Marylin Manson y Rammstein.

Ese hijo de puta ve mas coños que una taza de bater (Al).

Maravilloso, suave como la mierda fresca (Mr. Eddy).

La televisión portátil que sostiene Eddie (Robert Loggia) cambia la dirección de la antena en distintos cambios de plano.

Marilyn Manson y su (por entonces) bajo Twiggy Ramirez hacen sendos cameos como estrellas del porno.